La historia tiene lugar en septiembre de 1998 en una ciudad del Medio Oeste de Estados Unidos llamada Raccoon City, donde una organización multinacional llamada Corporación Umbrella se muestra como un conglomerado que posee ramas de investigación, desarrollo y comercio de todo bien y servicio que exista, pero que en realidad es la cubierta para una industria de desarrollo y venta de armas —especialmente biológicas— de última tecnología.
La historia da comienzo cuando una oleada de extraños asesinatos empieza a ocurrir cerca de la ciudad. Diferentes excursionistas son encontrados muertos en puntos cercanos, parcialmente devorados, aunque no se sabe que animal ha sido el causante de dichas atrocidades. Para evitar que el pánico cunda por la ciudad, el departamento de policía decide enviar a los S.T.A.R.S., una división de los mejores policías especialmente entrenados para la labor de rescate y supervivencia, para investigar a fondo el caso.
Las entregas comienzan durante o después de la gran oleada destructiva inicial. En esta situación el protagonista, generalmente Chris Redfield, Leon S. Kennedy o Jill Valentine, debe sobrevivir y buscar la forma de escapar mientras se enfrenta a los zombis y monstruos no sólo nacidos del contacto con los muertos, sino también de otros que se han fugado de los laboratorios de desarrollo de armas biológicas de Umbrella. El contexto bajo el que se desarrolla la historia sólo se vislumbra a medida que avanza el juego; los diferentes personajes y lugares que visita el jugador proporcionan pistas respecto a lo que sucedió a la gente y lo que debe hacer.
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